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Définition de l’artémisinine (chinois traditionnel : 青蒿素 ; pinyin : qing hao su) est la substance active médicamenteuse isolée de la plante Artemisia annua (chinois traditionnel : 青蒿 ; pinyin : qing hao) et dont la vertu médicinale est connue en Chine depuis plus de 2 000 ans.

Il s’agit d’une lactone sesquiterpénique portant un groupe peroxyde qui semble être le fer de lance de son efficacité thérapeutique.

Elle est la base de tous les médicaments antipaludiques utilisés. Les essais cliniques de phase III menés démontrent aussi sa bonne potentialité comme médicament pour traiter la bilharziose et de la distomatose. Des essais de phase pré-clinique sont également en cours, notamment avec son dérivé la dihydroartémisinine, dans le but de traiter certains cancers, dont celui du sein, avec moins d’effets secondaires que la chimiothérapie classique.
Histoire
Pharmacopée traditionnelle
La plante, qui appartient à la famille des Asteraceae, est utilisée en herbologie chinoise depuis plus de 2 000 ans. Son plus ancien usage formulé par écrit figure dans un texte appelé Recettes pour cinquante-deux maladies (chinois traditionnel : 五十二病方 ; pinyin : Wǔshí’èr Bìngfāng) datant de 168 av. J.-C. découvert, parmi d’autres textes ayant traits à 283 traitements médicaux différents, dans une tombe mise à jour sur le site de Mawangdui et datant de la dynastie Han4,5. Une des recettes décrit « comment faire tremper les feuilles et les branches de la plante de qing hao dans l’eau pendant une nuit, puis boire cette eau en tant que traitement contre le paludisme ».

Ge Hong en parle aussi dans son ouvrage intitulé Manuel de prescriptions pour les situations d’urgence (chinois traditionnel : 肘后备急方 ; pinyin : Zhou hou beiji fang) rédigé au début du ive siècle6 ainsi que l’herboriste Li Shizhen dans son Grand Traité d’herbologie (chinois traditionnel : 本草綱目 ; pinyin : Běncǎo gāngmù) écrit entre 1552 et 1587 et où sont codifiées 11 196 prescriptions7. Selon Li Shizhen, la préparation doit consister en « une touffe de feuilles, recueillie au printemps ou en été, macérée dans deux sheng (chinois traditionnel : 升 ; pinyin : shēng) d’eau (soit 2,07 L) puis pilée avec un pilon dans un mortier pour en extraire le jus ».
Histoire contemporaine
L’histoire contemporaine de l’artémisinine commence pendant la guerre du Viêt Nam lorsque l’armée nord-vietnamienne construit tout un réseau de souterrains. Comme ces tunnels récupèrent toute l’eau de pluie, les anophèles transporteurs du paludisme s’y reproduisent dans l’eau stagnante. Le problème prit une telle ampleur, que l’armée nord-vietnamienne a perdu plus de soldats par le paludisme que par les armes. Les Nord-vietnamiens se sont alors tournés vers la Chine pour essayer de trouver une solution.

L'artémisinine anti-cancer puissant

L’artémisinine anti-cancer puissant

En 1967, des chercheurs militaires chinois se sont donc attelés à l’étude des remèdes traditionnels à base de plantes avec l’espoir d’en trouver un d’efficace contre la variété de paludisme endémique dans la péninsule indochinoise. Ils ont assez rapidement trouvé l’Armoise annuelle et, dans une région de Chine peu touchée par cette maladie, ils ont observé, qu’au premier symptôme de paludisme, les habitants de cette région buvaient, selon une tradition millénaire, une décoction issue de qing hao. Généralement administrée sous forme de macération, elle n’avait pas d’effet secondaire visible et semblait très efficace.

Après l’étude de plus de 2 000 remèdes traditionnels et le test de 380 extraits, l’isolement de l’artémisinine fut réussie, sous la direction du professeur Youyou Tu9. C’est en 1972 qu’un des chercheurs, essayant d’extraire la (ou les) substance(s) active(s) de la feuille d’Armoise annuelle, eut l’idée originale d’utiliser un solvant non aqueux (hexane ou alcool suivant les versions). Il obtint (après purifications répétées sur gel de silice) une substance huileuse jaunâtre qu’il put cristalliser en une poudre blanchâtre faiblement soluble dans l’eau mais bien dans la plupart des solvants organiques (dichlorométhane, acétone) présentant une bonne stabilité thermique à température ambiante et, le plus important, capable de tuer Plasmodium falciparum in vitro. Ses actions antipaludiques et l’élaboration d’un procédé d’extraction simple ont rapidement suivi.

Sa structure a été confirmée en 1979 par des analyses cristallographiques par rayons X et l’utilisation d’un microscope électronique à balayage. C’est une lactone sesquiterpènique avec deux atomes d’oxygène liés par un pont peroxyde au-dessus d’un cycle à sept atomes de carbone (cf. le tableau ci-dessus). Elle possède sept centres d’asymétrie autorisant un grand nombre de stéréoisomères, mais, par chance, Artemisia annua n’en synthétise qu’un seul ; néanmoins, le caractère totalement asymétrique de la molécule d’artémisinine rend sa synthèse artificielle particulièrement difficile, en particulier à des coûts acceptables (d’où l’utilisation de dérivés semi-synthétiques comme l’artésunate, l’artéméther et l’artéether).

Ce n’est qu’après le constat, au début des années 1990, de l’aggravation des phénomènes de résistance du parasite envers les médicaments classiques comme la chloroquine ou l’amodiaquine que les laboratoires pharmaceutiques ont commencé à s’y intéresser, et il fallut attendre 2001 pour que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) déclare l’artémisinine « le plus grand espoir mondial contre le paludisme ». En 2006, elle recommandait toutefois d’arrêter la monothérapie afin d’éviter les risques de résistance : l’artémisinine affaiblit le parasite mais ne le tue pas systématiquement, et elle présente son efficacité maximale en association avec d’autres anti-paludiques (ACT)10. Malgré cela, en mai 2009 deux études indépendantes ont rapporté pour la première fois une augmentation significative de la résistance à l’artémisinine de P. falciparum sur le terrain, au Cambodge, probablement en conséquence de pratiques et de traitements incorrects, tel que cela avait été prédit en 2006 par l’OMS11.

Production
Le procédé de séparation des substances contenues dans les feuilles sèches de l’Armoise annuelle pour la production de l’artémisinine est la solubilité. Le fructose-1,6-bisphosphate est d’abord éliminé du composé amorphe qui est transformé en alcool par réaction d’oxydoréduction avec un complexe NADPH oxydase suivie d’une oxydation pour obtenir un aldéhyde qui est lui-même transformé en acide puis en hydroperoxyde par photo-oxydation avant de recevoir sa liaison péroxyde. La micronisation est obtenue à une température d’extraction de 62 °C sous une pression de 25 MPa avec précipitation à 45 °C via un tuyau de ø 1 000 μm. La taille du matériau granulaire ainsi obtenu est de 550 nm12.

La biodisponibilité de l’artémisinine étant assez faible (51,9 mg/L), celle-ci est transformée en dérivés semi-synthétiques ayant tous cette liaison péroxyde :

dihydroartémisinine (synonyme : arténimol) par réaction d’oxydoréduction, notamment, grâce à un cytochrome P450. C’est le métabolite secondaire de tous ses dérivés :
artésunate par l’acide succinique anhydre dans un milieu alcalin et ayant une bonne hydrophilité,
artéméther (synonyme : arténam) par le méthanol dans un milieu acide et ayant une bonne liposulubilité, artééther (synonyme : artémotil) par l’éthanol dans un milieu acide,
acide artélinique, artélinate : (synonyme : sodium artélinate) sel de l’acide artélinique,
artéflène, artémisinone.
Mode d’action
L’artémisinine est une lactone sesquiterpénique portant un groupe peroxyde qui semble être la clé de son efficacité. Elle bloquerait une enzyme qui permet au parasite de pomper le calcium et l’empêchant ainsi de se développer.

Tandis que l’artéméther, c’est-à-dire la molécule de peroxyde réduite de l’artémisinine, réagit avec le fer des globules rouges pour créer des radicaux libres qui, à leur tour, détruisent les membranes du parasite ou de certaines cellules cancéreuses et les tuent. À noter cependant que la présence de toute substance protégeant des dommages radicalaires (antioxydant) pourrait contrarier son efficacité.

Thérapies
Si l’artémisinine et ses dérivés sont surtout connus pour leur rôle thérapeutique en première intention dans le traitement de la malaria due aux cinq espèces de Plasmodium responsables de la maladie chez l’homme, ils sont aussi utilisés dans les cas de bilharziose, de distomatose, de leishmaniose viscérale et de pancréatite chronique ainsi que comme marqueur biologique d’une nécrose hépatique16,17.

Malaria
La prescription d’artémisinine, sous forme d’infusions, dont l’eau ne doit pas avoir bouillinote 3, de feuilles séchées de l’Armoise annuelle peut s’avérer très efficace et des résultats acceptables ont été obtenus avec des cures sous forme de tisanes, à utiliser au moment des fièvres. Les meilleurs résultats sont obtenus par simple macération dans l’eau froide ou dans le lait dont les lipides favorisent la dissolution et la stabilité moléculaire de l’artémisinine18.

Pourtant, cette utilisation en tisane fut fortement et rapidement déconseillée par l’OMS, car cette approche pouvait favoriser la résistance du parasite à la molécule semi-synthétique de l’artéméther. Bien que l’application du principe de précaution de la part de l’OMS soit louable, certains firent remarquer qu’aucune forme de résistance à l’artémisinine n’a été enregistrée en Chine, alors que cette tisane est utilisée seule depuis près de 2000 ans19. L’incertitude apparue découlait de la possibilité nouvelle d’une utilisation systématique et d’une application en masse de traitements à base d’artémisinine de qualité plus ou moins variable sur une très nombreuse population, une situation qui jusqu’à présent ne s’était encore jamais produite avec cette substance. C’est pourquoi, dès 2002, l’OMS publie une recommandation claire sur la nécessité d’utiliser l’Artemisinin-based combination therapy (ACT) dans les pays touchés par les résistances aux antipaludiques classiques. Sur l’avis d’experts internationaux, elle recommande l’introduction de polythérapies pour remplacer les monothérapies dans le traitement du paludisme et préconise en particulier le recours à des associations médicamenteuses contenant des dérivés d’artémisinine.

La politique de précaution pratiquée par l’OMS s’est avérée réaliste car, dès 2009, les premiers cas de résistance de Plasmodium falciparum à l’artémisinine ont été signalés et confirmés en Asie du Sud-Est20,21. C’est ainsi qu’en mai 2010, elle édite une mise à jour de ses recommandations22.

Cependant, une monothérapie à base d’artémisinine, ou d’un de ses dérivés comme l’artésunate ou l’artéméther ainsi que leur métabolite commun : la dihydroartémisinine, administrée sous forme de suppositoire, comme un Rectocap™note 4 de 200 mg d’artésunate, peut s’avérer particulièrement utile dans les cas de paludisme simple quand les patients sont incapables d’ingérer (vomissements répétés, impossibilité de manger/boire/téter, convulsions récurrentes, absence de réactions à la douleur, coma, absence de réactions psychomotrices) ou quand les présentations injectables ne sont pas disponibles ou qu’elles sont impossibles à administrer23. À noter, aussi, que l’utilisation d’une capsule rectale est préférable à une injection intramusculaire (IM) car n’importe qui est capable de l’administrer, il n’y a aucun risque d’infection par l’aiguille et la durée de réponse du produit est plus rapide. Elle est aussi préconisée par injection intraveineuse (IV) en traitement de première intention dans les cas de paludisme sévère.

Cette monothérapie (monodose de 10 mg/kg, ce qui est le plus communément conseillé, ou de minimum 8,5 mg/kg) induit une réaction parasitaire dans les douze heures et est supérieure à la quinine dans les vingt-quatre heuresnote 5. Elle doit impérativement être suivie, dès que possible, par un traitement avec une association médicamenteuse d’une ACT.

Bilharziose
Au début des années 1980, des chercheurs chinois ont découvert que l’artémisinine et ses dérivés sont aussi des anthelminthiques efficaces contre Schistosoma japonicum, un des schistosomes responsables de la bilharziose17. Des essais cliniques de phase III furent menés, au début des années 2000 et avec succès, en Afrique et en Chine sur d’autres espèces de trématodes responsables de la bilharziose et de la distomatose24.

L’effet antiparasitaire le plus important se produit lorsque le schistosome est au stade juvénile de schistosomule.

Dans l’avenir, l’artémisinine et ses dérivés, au vu de leurs faibles effets secondaires et de leur demi-vie nettement plus longue (entre 1,9 et 2,6 heures pour l’artémisinine contre 0,8 et 1,5 heure pour le praziquantel) devraient prendre une place importante au côté du praziquantel qui est, actuellement, le médicament le plus utilisé pour traiter la bilharziose26.

Cancers
Des recherches in vitro ont montré l’action anticancéreuse de l’artémisinine combinée à du fer. En arrêtant le facteur de transmission E2F1, l’artémisine intervient dans la destruction des cellules cancéreuses – essais menés sur le cancers du poumon et du sein27.

Effets indésirables
L’artémisinine est, en règle générale, bien tolérée par voie entérale et n’a que peu d’effets secondaires de trouble du système digestif le plus souvent causé par hyporexie ou dysphagie28. Ces effets sont plus fréquents lors d’une infection par Plasmodium falciparum. Sa dose létale médiane est légère (5 576 mg·kg-1 par voie entérale chez le Rat domestique). Une certaine neurotoxicité et des effets abortifs sont observés lors d’essais prolongés chez le Rat domestique mais vu la clairance rapide (demi-vie entre 1,9 et 2,6 heures dans le plasma sanguin) et l’exposition courte (3 à 5 jours) à la substance active lors d’une thérapie, ces risques sont considérés comme nuls chez les patients impaludés qui ne sont pas des femmes enceintes.

L’administration par injection intraveineuse (IV) peut entraîner dans 10 à 25 % des cas une anémie hémolytique qui apparaitra souvent post-traitement29,30.


2 Comments

  1. SEINCE Marie
    Posted 14 juillet 2016 at 18 h 15 min | Permalink

    J’ai un vieux chien (petit ratier de 15 ans et 8 kilo) atteint d’une ostéosarcome au tibia et je souhaiterais lui administrer de l’artémisinine car aucun traitement n’est possible à son age (ni amputation ou autre) les les anti douleur (prévicox) ne sont clairement pas suffisant.
    Penser vous que ce soit possible de lui en donner et sous quelle forme ?

    • Posted 15 juillet 2016 at 8 h 37 min | Permalink

      Bonjour,
      merci pour votre message, il est certain que l’artémisinine peut aide votre chien, je vous conseil d’acheter des gélules d’artemisia annua et d’en ouvrir deux par jour dans ça nourriture.
      Vous pouvez acheter des gélules d’artemisia annua sur la boutique bio en ligne http://www.biologiquement.com
      Bien à vous
      David

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